EFFECTS är en förkortning. Det står för Efficacy oF Fluoxetine – a randomisEd Controlled Trial in Stroke. EFFECTS är en akademikerdriven randomiserad, kontrollerad studie där vi vill undersöker om behandling med en kapsel fluoxetin 20 mg jämfört med en kapsel placebo om dagen i 6 månader efter akut stroke kan förbättra patientens funktion. Behandlingen påbörjas inom 2-15 dager och pågår under 6 månader. Patienten kommer att följas upp 12 månader efter strokeinsjuknandet.
Första patienten inkluderades den 20 oktober 2014 och den sista den 28 juni 2019. Vår intention är att presentera resultatet under ESOC/WSC 2019 i Wien.
Fluoxetin är ursprungligen ett antidepressivt läkemedel. I en mindre studie på människor förbättrades funktion markant och färre var deprimerade. Andelen oberoende ökade med 17 %. Men studien var liten. Det är behövs data från stora studier. EFFECTS mål är att inkludera 1 500 patienter. Då blir vi den största randomiserade kontrollerade stroke-studien någonsin i Sverige. Studien kan besvara många viktiga frågor, bl.a. livskvalitet hos äldre efter stroke.
Följande är unikt med EFFECTS:
- En ny mekanism för återhämtning efter stroke.
- En akademikerdriven randomiserad kontrollerad strokestudie. EFFECTS får inga pengar från läkemedelsindustrin.
- En pragmatisk design, dvs vi studerar om vår behandling fungerar i normal klinisk vardag och har ett kliniskt relevant utfallsmått.
- Patienten kan ha antingen propp eller blödning.
Varför studera stroke?
Varje år drabbas 16 miljoner människor av stroke och 5,7 miljoner avlider. Hälften av de överlevande har kvarstående funktionsbortfall. Stroke ä den somatiska sjukdom som leder till mest sjukvårdsdagar. I Sverige insjuknar årligen över 23 000 individer i stroke, varav 80 procent är över 65 år (medelåldern är 74 år) och mer än 80 procent av dess överlever den akuta fasen. Man beräknar att det finns över 100 000 personer med stroke och över hälften av dem har någon form av funktionsnedsättning. Om vi med en tablett om dagen i 6 månader kan förbättra utfallet efter stroke skulle det få en stor betydelse för många människors livskvalitet och inte minst de äldre då, eftersom 8 av 10 med stroke är över 65 år.
Varför studera fluoxetin vid stroke?
Fluoxetin är ett läkemedel som använts för att behandla depression. I en mindre studie på människor förbättrades funktionsförmågan markant. Andelen oberoende ökade med 17 procent
EFFECTS samarbetar med två andra akademikerdrivan studier med lika inklusionskriterier. Den ena studien – FOCUS -har presenterat sitt resultat i Lancet nyligen avslutats i Storbritannien. FOCUS har inkluderat över 3 127 individer i Skottland och England.
Den andra studien heter AFFINITY. AFFINITYs mål var ursprungligen att inkludera 1 600 individer, men pga långsammanre rekrytering än förväntat och brist på pengar, var man tvungen att avbryta rejryteringden den 30 juni 2019. Då hade man uppnått 1 280 individer. AFFINITY inkluderade patienter från tre länder: Australien, Nya Zeeland och Vietnamn.
Vi kommer att sammanföra data för dessa 5 907 individer från sex olika länder ökar vi det vetenskapliga värdet. Vi kommer att kunna göra flera analyser som vi inte skulle kunna göra om vi bara hade resultatet från en studie. En annan styrka är att om alla studier är positiva, talar det för att läkemedel verkligen fungerar, eftersom det finns lokala skillnader mellan länder. Tillgången på fysioterapeuter varierar kraftigt. Och vi tror att träningen i kombination med läkemedlet har särskilt gynnsam effekt.
Men studien var liten. Det är behövs data från stora välgjorda studier för att se om detta verkligen stämmer. Därför har vi EFFECTS.
Vad är unikt med EFFECTS?
- Vi studerar en ny mekanism, selektiv serotonin återupptagshämning (SSRI) för återhämtning efter stroke. Den hypotes vi vill testa är om tillägg av 20 mg fluoxetin 20 mg en gång om dagen under 6 månader efter en akut stroke, förbättrar funktionsförmågan.
- En akademikerdriven randomiserad kontrollerad strokestudie
- EFFECTS samarbetar med två andra akademikerdrivan studier med lika inklusionskriterier. Den ena studien – FOCUS -har nyligen avslutats i Storbritannien. FOCUS har inkluderat över 3 127 individer i Skottland och England. Den andra studien heter AFFINITY. AFFINITY har inkluderat 1 280 individer i Australien och Nya Zealand. Genom att sammanföra data för knappt 6 000 individer från sex olika länder ökar vi det vetenskapliga värdet. Vi kommer att kunna göra flera analyser som vi inte skulle kunna göra om vi bara hade resultatet från en studie. En annan styrka är att om alla studier är positiva, talar det för att läkemedel verkligen fungerar, eftersom det finns lokala skillnader mellan länder. Tillgången på fysioterapeuter varierar kraftigt. Och vi tror att träningen i kombination med läkemedlet har särskilt gynnsam effekt.
- Studien har en pragmatisk design, dvs vi studerar om vår behandling fungerar i normal klinisk vardag och har ett kliniskt relevant utfallsmått.
- Studien inkluderar både proppar och blödningar i hjärnan.
- Fluoxetin är billigt. Kostnaden är cirka 300 kronor för 6 månader. Dessutom är det relativity fritt från biverkningar och enkelt att ta. Om det visar sig att det fungerar kan det omedelbart börja användas i klinisk vardag.
- Vi har lyckats att inkludera 1 500 patienter i Sverige och därigenom blir EFFECTS den största randomiserade kontrollerade stroke-studien någonsin i Sverige.
EFFECTS kommer att kunna besvara flera viktiga frågor: Förbättrar fluoxetin patienters funktion och livskvalitet? Påverkas den kognitiva förmågan? Kan fluoxetin minska den trötthet (fatigue) som är så besvärande efter stroke? Minskar andelen depressioner? Påverkas utfallet av motion och fysisk aktivitet? Fluoxetin är billigt eftersom det är en enkel medicin att tillverka och patentet har gått ut. Den behandlingen vi testar (6 månader, inte mer) kostar bara 300 kronor. Biverkningarna är välkända och vanligen övergående. Om studien är positiv, kan läkemedlet börja omedelbart börja användas i klinisk vardag. Även i länder med låg ekonomi. Vi uppskattar att cirka tre miljoner i världen per år skulle kunna erbjudas behandling. Minst två miljoner av dem är äldre.
EFFECTS på 1 minut
Målsättning
EFFECTS primära hypotes är att fluoxetin 20 mg/dag ökar andelen oberoende vid 6 månader jämfört med placebo.
Behandlingen påbörjas inom 2-15 dagar efter insjuknandet och pågår i 6 månader. Patienterna följs under 12 månader.
Målsättningen har inkludera 1 500 patienter vid 35 center i Sverige.
Vi samarbetar med två andra internationella studier med likadana inklusions- och exklusionskriter.
Betydelse
Kostnaden för 6 månaders behandling är cirka 300 kronor. Sidoeffekterna är kända och relativt få. Om fluoxetin är säker och förbättrar återhämtningen efter stroke, kan det snabbt, brett och kostnadseffektivt införas i klinisk vardag och minska funktionsnedsättningen efter stroke.
FORMALIA
| Aktuell forskningsplan (version 5.0). Research plan. | Klicka här. |
| Etikgodkännande (Dnr: 2013/1265-31/2. Datum 2013-09-30) | Klicka här |
| Amendment 1 (Datum: 2015-04-15) | Klicka här. |
| Amendment 2 (Dnr: 2015/991-32. Datum 2015-06-10) | Klicka här. |
| Amendment 3 (Dnr: 2015/2056-32). Datum 2015-11-30) | Klicka här |
| Amendment 4 (Dnr: 2016/1191-32). Datum 2016-06-14) | Klicka här. |
| Amendment 5 (Dnr: 2016/2531-32). Datum 2017-01-04) | Klicka här. |
| Amendment 6 (Dnr: 2017/638-32). Datum 2017-03-28) | Klicka här. |
| Amendment 7 (Dnr: 2018/1012). Datum 2018-05-30) | Klicka här. |
En artikeln om FOCUS, EFFCTS och AFFINITY avseende protokollet kan du läsa här.
En artikel om EFFECTS i tidskriften Neurologi i Sverige. Du kan även ladda ned artikeln som pdf-fil här om du vill lägga upp den på ditt egna intranät eller dela ut den till patienter, anhöriga och kollegor. Senaste presentationen (pdf-fil) kan du ladda ned här. Kan användas fritt i icke-kommersiellt syfte
Data Management Plan och Data Review Plan
Du kan ladda ned vår Data Management Plan och vår Data Review Plan.
Pappers CRF
Samtliga pappers CRF-formulär är möjliga att ladda ned som en ZIP-fil här. Under november 2015 introducerades vi vår eCRF, som administreras via OpenClinica. All information kommer att matas in i OpenClinica
Godkänd av regionala etikprövningsnämnden
EFFECTS godkändes av den Regionala etikprövningsnämnden 2013-09-30, Stockholm, (diarienummer 2013/1265-31/2). Vi har ett godkännande som gäller för hela Sverige.
Godkänd av Läkemedelsverket
Godkännande av Läkemedelsverket i Uppsala 2014-08-08 (Diarienummer 5.1-2014-43006).
EudraCT-Number
EFFECTS har EudraCT Number 2011-006130-16. EudraCT är förkortning för European Clinical Trials Database och det är en databas över alla kliniska studier i Europa. Numret skapas på på EudraCT:s hemsida och används senare när man ansöker hos den nationella myndigheten som ansvarar för tillstånd (engelska: National Competent Authority). I Sverige är det Läkemedelsverket som är National Competent Authority och EFFECTS har alltså blivit godkänd 2014-08-08, se ovan.
Registrerad hos ISRCTN och Clinicaltrials.gov
EFFECTS är registrerad på två oberoende forskningsdatabaser: ISRCTN (och har tilldelats numret ISRCTN13020412) samt Clinicaltrials.gov (där vi har numret NCT02683213).
ISRCTNs syfte är att registrera kliniska studier och öka transparensen av forskning. Ursprungligen stod förkortningen för International Standard Randomised Controlled Trial Number, eftersom syftet var just randomiserade kontrollerade studier. Men uppgiften för registret har breddats och du för tiden det går även att registrera observationsstudier. Acronymen ISRCTN står numer för International Standard Registered Clinical/soCial sTudy Number. Mer information om IRRCTN finns här.
Clinicaltrials.gov är en amerikansk databas med samma syfte som ISRCTN.
EFFECTS historia
Initialt bestod EFFECTS ledningsgrupp av tre personer: Dr Veronica Murray (co- Chief Investigator), Erik Lundström (co-Chief Investigator) och Eva Isaksson (Trial Manager).
Planeringen av EFFECTS började vintern 2010/2011, efter att FLAME-studien presenterade sitt resultat på den 7:e World Stroke Congress i Seol, Korea, oktober 2010 och publicerats i Lancet Neurology januari 2011. Det visade sig att ytterligare två grupper hade intresserat sig för resultaten: Edinburgh under ledning av professorerna Martin Dennis och Maree Hacket och en grupp i Australien, under ledning av prof Graeme Hankey och ass. prof Maree Hacket. Dr Murray kände båda dessa personer och förde intensiva diskussioner med dem. Resultatet blev att vi bestämde oss för att göra tre separata studier, med likadana inklusions- och exklusions-kriterier, men med möjligheter att skräddarsy uppföljning och sekundära utfallsmått efter nationella förutsättningar. Samtidigt bestämde vi oss för att poola individuella data i en framtida metaanalys.
Under drygt fyra år (2011 till oktober 2014) utarbetade vi:
- Forskningsplan
- Case Report Form (CRF)
- Ansöka om EudraCT-nummer
- Etikansökan
- Ansökan till Läkemedelsverket
- Ansöka om ekonomiska medel
- Randomiseringssystem som inkluderade en minimiseringsprocess och hantering av läkemedel
Oktober 2014 fick vi ett genombrott då Vetenskapsrådet beviljade EFFECTS drygt 31 miljoner kronor. Allt var klart för att påbörja pilotfasen vid två center: Karolinska sjukhuset, Solna och Danderyds sjukhus. Anledningen till valet av sjukhus var praktiska. Dr Erik Lundström jobbar på KS och Veronica Murray och Eva Isaksson är knutna till Danderyds sjukhus (KIDS) sedan många år.
Den 20 oktober 2014 inkluderades den första patienten. Fram till årsskiftet inkluderade vi 23 patienter.
Tyvärr avled dr Murray oväntat den 27 december 2014 och från januari 2015 är Erik Lundström Chief Investigator och Eva Isaksson fortsätter som Trial Manager. Vi har inte tillsatt någon co-Chief Manager.
Trots denna motgång har vi lyckats bra med att utvidga studien.
- Under 2015 startade vi ytterligare 19 center och inkluderade 205 individer
- Under 2016 startat vi 10 center och inkluderat 355 individer
- Under 2017 (fram tom oktober) startade vi 4 center och har inkluderat 308
Målsättningen är att inkludera 1 500 patienter vid 35 center i Sverige. Tabellen nedan visar alla center i EFFECTS. Kolumnen ”Ready to include Patient” anger den tidpunkt då all formalia var klar, dvs initieringsmöte, kontrakt för lokalt center och distribuering av läkemedel. Kolumen ”First pat in” är den det datum då den första individed inkluderades vid respektive center, och den sista kolumnen är det antal dagar det tog mellan allt var klart på center och den första patienten var inkluderad.
|
CENTER I EFFECTS |
Ready to Include Patient |
First pat in
|
Days to first included patient |
| 1 Danderyd Hospital | 2014-11-05 | 2014-11-11 | 6 |
| 2 Karolinska University Hospital | 2014-10-20 | 2014-10-20 | 0 |
| 3 Skaraborgs sjukhus Skövde | 2015-03-01 | 2015-03-05 | 4 |
| 4 Hässleholms sjukhus | 2015-03-16 | 2015-03-23 | 7 |
| 5 Akademiska sjukhuset i Uppsala | 2015-03-20 | 2015-04-20 | 31 |
| 6 Karolinska sjukhuset Huddinge | 2015-03-30 | 2015-04-08 | 9 |
| 7 Mora Lasarett | 2015-04-08 | 2015-04-15 | 7 |
| 8 Falu lasarett | 2015-05-04 | 2015-05-13 | 9 |
| 9 Lidköping | 2015-06-18 | 2015-10-06 | 110 |
| 10 Capio S:t Göran | 2015-06-18 | 2015-06-24 | 6 |
| 11 Visby lasarett | 2015-07-13 | 2015-11-04 | 114 |
| 12 Norrlands Universitetssjukhus | 2015-08-10 | 2015-09-22 | 43 |
| 13 Centralsjukhuset Kristianstad | 2015-08-18 | 2015-09-24 | 37 |
| 14 Norrtälje sjukhus | 2015-11-10 | 2015-12-09 | 29 |
| 15 Helsingborgs lasarett | 2015-11-11 | 2015-11-18 | 7 |
| 16 Skånes Universitetssjukhus Malmö | 2015-11-12 | 2015-12-18 | 36 |
| 17 Hallands sjukhus Halmstad | 2015-11-13 | 2015-12-01 | 18 |
| 18 Mälarsjukhuset Eskilstuna | 2015-11-14 | 2015-11-23 | 9 |
| 19 Rehab Station Stockholm | 2015-11-15 | 2015-11-24 | 9 |
| 20 Skånes Universitetssjukhus Lund | 2015-11-30 | 2016-02-29 | 91 |
| 21 Sundsvalls sjukhus | 2015-12-02 | 2015-12-18 | 16 |
| 22 Sahlgrenska Universitetssjukhus | 2016-01-11 | 2016-04-15 | 95 |
| 23 Högsbo Rehabiliteringssjukhus | 2016-01-13 | 2016-03-04 | 51 |
| 24 Stora Sköndal Neurologisk Rehab. | 2016-01-15 | 2016-01-22 | 7 |
| 25 Östersunds sjukhus | 2016-02-19 | 2016-03-10 | 20 |
| 26 Alingsås lasarett | 2016-02-20 | 2016-02-25 | 5 |
| 27 Ängelholms sjukhus | 2016-02-21 | 2016-03-15 | 23 |
| 28 Stockholms sjukhem | 2016-02-22 | 2016-04-04 | 42 |
| 29 Örebro rehabiliteringsklinik | 2016-06-10 | 2016-10-10 | 122 |
| 30 Norra Älvsborgs länssjukhus Trollhättan | 2016-10-05 | 2016-12-02 | 58 |
| 31 Brommageriatriken | 2016-10-13 | 2016-11-24 | 42 |
| 32 Västmanlands sjukhus Västerås | 2016-12-05 | 2017-01-18 | 44 |
| 33 Dalens sjukhus | 2017-03-10 | 2017-05-22 | 73 |
| 34 Lindesbergs lasarett | 2017-03-10 | 2017-06-15 | 97 |
| 35 Hudiksvalls sjukhus | 2017-04-05 | 2017-04-12 | 7 |
Stängda center
All center måste till slut stängas när studien är avklarade. Av praktiska skäl har vi varit tvugna att stänga några innan studien är avklarade. Huvudorsaken har varit brist på Principal Investigator (pensionering, flytt till annan del av Sverige). Dessa center är stängda (datum)
- Högsbo (2017-09-13)
- Visby (2017-11-01)
- Bromma (2018-03-14)
- Lidköping (2018-03-21)
- Örebro (2018-04-14)
- KS Huddinge (2018-05-14)
- Dalen (2018-10-05)
- NÄL (2018-11-08)
- Lund (2018-11-12)
- Stora Sköndal (2019-01-10)
- KS Solna (2019-04-17)
- Helsingborg (2019-06-03)
Inkluderingen månad och center för center sedan starten
2014
2015
2016
2017
Inkluderade under 2017 för alla 35 center i EFFECTS
Inkluderade under 2018
Inkludering under 2018
Inkluderade under 2019
Inkluderade under 2019 och slutresultatet.
Vilka har bidragit till EFFECTS?
EFFECTS stöds av Vetenskapsrådet, Hjärt- lungfonden, STROKE-förbundet, Gustaf V:s och Drottning Victorias Frimurarstiftelse. Karolinska Institutet är sponsor.
I nedanstående tabell framgår vilka som givit ekonomiska medel till EFFECTS
STROKE-riksförbundet150 0002020
| Anslagsgivare | Kronor (SEK) | Avser perioden |
| STROKE-riksförbundet | 60 000 | 2012-2013 |
| STROKE-riksförbundet | 100 000 | 2013-2014 |
| STROKE-riksförbundet | 120 000 | 2020 |
| Konung Gustav V:s och Drottning Victorias Frimurarstiftelse | 200 000 | 2014 |
| Hjärt-lungfonden | 800 000 | 2014-2015 |
| Vetenskapsrådet | 31 114 000 | 2014-2017 |
| Hjärt-lungfonden | 2 100 000 | 2017-2019 |
| Hjärt-lungfonden | 700 000 | 2020 |
| Hjärnfonden | 500 000 | 2017 |
| Svenska Läkaresällskapet | 200 000 | 2017 – 2018 |
| Svenska Läkaresällskapet | 132 500 | 2017 – 2018 |
| Karolinska institutet | cirka 800 000 (forskar-AT) | 2017-2020 |
