Säkerhetskommittén för EFFECTS, under ledning av prof Kjell Asplund, har sammanträtt den 20 december och man fann inget som ur säkerhetssynpunkt skulle kunna hindra att studien fortsätter eller att man behöver ändra något i studieprotokollet.
Kategoriarkiv: Säkerhet
Uttalande av EFFECTS säkerhetskommitté
EFFECTS säkerhetskommitté har granskat FOCUS-studien och kommit fram till att det inte finns någon anledning till att avbryta studien med anledning av att FOCUS har precenterat sitt resultat i Lancet den 5 december 2018. Se brev nedan.
Hur gör vi nu när resultatet från FOCUS är publicerat?
Bästa EFFECTS-vänner
Idén till EFFECTS föddes för snart 7 år sedan. Det var efter resultatet från FLAME-studien som presenterades i Lancet Neurology 2011. Ursprungligen var tanken att genomföra en stor multinationell studie i Storbritannien, Australien, Nya Zeeland och Sverige. Men av praktiska skäl valde vi att starta tre parallella studier med en gemensam design. Frågeställningarna för alla studierna var att undersöka om fluoxetin förbättrar återhämtningen efter stroke.
Resultatet från den i Storbritannien genomförda Fluoxetine Or Control Under Supervision (FOCUS) studien har nu presenterats vid UK Stroke Forum och samtidigt publicerats (Lancet, 5 december 2018).
Det var ingen skillnad mellan de som erhöll fluoxetin eller placebo i någon av de olika mRS-grupperna (common odds ratio, 0,951; 95 % CI: 0,839 till 1,079; p=0,439).
FOCUS randomiserade 3 127 patienter med en akut stroke inom 2 till15 dagar till antingen fluoxetin 20 mg/dag (n=1 564) eller placebo (n=1 563) under 6 månader. Det primära utfallsmåttet, tillgänglig i 99,3 procent i vardera gruppen, var den modifierade Rankin-skalan (mRS) vid 6 månader.
Bland de sekundära utfallsmåtten kunde man se att fluoxetin minskade andelen individer med depression vid sex månader jämfört med placebo (13,0 % fluoxetin vs 16,9% placebo, absolut skillnad 3,9, 95 % CI skillnad 1,26 till 6,30 %; p=0,0033). Men samtidigt var det fler som drabbades av benfrakturer (2,9 % fluoxetin vs 1,5 % placebo, absolut skillnad 1,41 %, 95 CI skillnad 0,38 till 2,43; p=0,0070).
Resultatet visar således att 20 mg fluoxetin/dag under sex månader efter en akut stroke inte påverkar funktionsnivån men att det minskar förekomsten av depression och ökar risken för benfrakturer.
Bedömning
- Utfallet av det primära utfallsmåttet i FOCUS var neutralt, dvs behandling med fluoxetin påverkade inte signifikant funktionsnivån i vare sig positiv eller negativ riktning.
- En ökad förekomst av benfrakturer sågs. Det är av värde att fyndet studeras i andra pågående studier för att se om det kan verifieras.
- Inga andra säkerhetsrisker (såsom ökad blödningsrisk) med behandlingen observerades.
- Resultaten från FOCUS är inte säkert överförbara till andra länder.
- Effekt av fluoxetin på funktion efter stroke kan till exempel interagera med frekvens och duration av sjukgymnastiska behandlingar och med andra rehabiliteringsinsatser, och här skiljer sig Sverige från Storbritannien. I EFFECTS planeras att specifikt ta hänsyn till rehabiliteringsinsatser och fysisk aktivitet i kombination med fluoxetinbehandling. Sverige har bra data jämfört med Storbritannien avseende den fysiska aktiviteten.
- I FOCUS var patienten en aning sjukare (NIHSS medianvärde 6) jämfört med EFFECTS (medianvärde NIHSS = 3).
- Resultat från pågående studier och planerade analyser på individualnivå är viktiga för att viktiga för att få en så fullständig och säker bild som möjligt hur fluoxetin (SSRI) ska användas vid stroke. Finns det subgrupper och markörer för när fluoxetin är till mer nytta?
- Styrkommittén bedömer att FOCUS inte visar effekter på primära utfallsmåttet eller säkerhet som gör att det finns skäl att modifiera planeringen för EFFECTS. Vår studie är power-beräknad för 1500 patienter och för att få ett så robust vetenskapligt resultat som möjligt bedömer vi att den planerade studiestorlek inte bör minskas om det inte finns starka skäl från andra studier av visad effekt eller säkerhetsproblem. Ett förtida studieavbrott kan medföra att allt det arbete som lagts ner i EFFECTS så här långt är förgäves. Ansvariga för AFFINITY har gjort motsvarande bedömning liksom att man i FOCUS-publikationen pekar på att det är viktigt att de andra studierna fortsätter.
EFFECTS säkerhetskommitté kommer också att sammanträda för att göra en oberoende bedömning. Deras rapport och rekommendation kommer att publiceras på EFFECTS hemsida och via veckobrev så fort den blir känd av EFFECTS Chief Investigator.
Sammanfattningsvis rekommenderar styrkommittén i nuläget att EFFECTS slutförs som planerat, och vi bedömer det angeläget att den nuvarande goda inklusionstakten kan fortgå oförändrad till det att 1500 inkluderade patienter har uppnåtts.
7 december 2018
Katharina Stibrant Sunnerhagen (ordf), Bo Norrving, Per Wester, Håkan Wallén, Jörgen Borg, Björn Mårtensson, Per Näsman, Eva Isaksson och Erik Lundström för EFFECTS styrkommitté
REFERENS
1) https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(18)32823-X/fulltext
EFFECTS och GDPR
Vi kommer att skicka ett personligt brev till alla som deltar i studien som lyder:
Bäste deltagare i EFFECTS
Detta brev innehåller information om den nya allmänna dataskyddsförordningen (GDPR 2016/679) som gäller inom EU sedan den 25 maj 2018.
Vi vill nu informera dig om att vi uppdaterat vår personuppgiftspolicy med information om hur vi samlar, lagrar och behandlar dina personuppgifter enligt den nya lagen.
Den patientinformation du fick när du tillfrågades om medverkan i EFFECTS uppfyllde de krav som ställdes enligt personuppgiftslagen. Detta är ett komplement till den patientinformation du redan fått och samtyckt till.
Om du har frågor kring hur vi använder dina kodade personuppgifter ska du i första hand vända dig till din studieläkare. Du kan även kontakta personuppgiftsansvarig som finns angiven i patientinformationen som du erhöll vid studiestart.
Med vänlig hälsning
Erik Lundström
Chief Investigator
En komplex SAE och hur vi handlade den
Vi tar upp ett knivig och komplex SAE-fråga
Beskrivning av fallet
Det är en svårt sjuk person som under vårdats pga något som först beskrevs som misstänkt lungcancer eller metastaser, men den misstanken har inte kunnat verifieras.
Ungefär tre veckor efter det att patienten påbörjade studiemedicinen började uppstod feber, CRP-stegring. Rtg visade små runda härdar. CT ingav initialt viss misstanke om metastaser. Sen misstänktes infektion och antibiotika insattes. Upprepade odlingar togs utan pos svar.
Tre veckor senare återkom patienten nu betydligt försämrad. Skyhögt CRP, CT visade något som såg ut som empyem, men de små metastassuspekta förändringarna hade försvunnit. Malignitetsmisstanken har avskrivits.
Odling av empyem visade ingen bakterieväxt. Fortsatt CRP stegring och feber. Därför remiss till lungklinik där patienten fortfarande vårdas.
Det finns ett tydligt tidsmässigt samband med insättandet av studieläkemedlet. Det finns ingen annan genes funnen trots flera månaders vård och upprepade odlingar. Antibiotika har inte haft någon effekt. Att man nu hittat Candida på en CVK-spets kan inte på något sätt förklara det hela. Pat har varit synnerligen nära döden och även utvecklat en hjärtsvikt.
Initialt funderingar över möjlig biverkan, då det känt helt osannolikt. Men har under vecka 51 diskuterat det inträffade med mig i egenskap av Chief Investigator.
Detta var något som jag inte hört talas om tidigare. Studerar man FASS finns det nämt att man kan få påverkan på lungorna (ovanligt). I produktresumén för Fontex anger man bl.a.
”Pulmonella komplikationer (inflammatoriska processer av varierande histopatologi och/eller fibros). Det nämns även atelektas, interstitiell lungsjukdom och pneumonit.”
Det finns en översiktsartikel om alla fall-rappporter. Genomgång av av databaser. I denna översiktsartikel hittade med 7 fall-rapporter. När man letade vidare i databaser finner man 36 ytterligare fall. Om man sätter det i relation till att flera hundra miljoner individer har använt läkemedlet borde risken att det finns ett samband vara ytterst liten.
Aktion tagen
Chief Investigator har diskuterat frågan med Chief Investigator för vår systerstudie, Martin Dennis i Edinburgh samt ordf i Säkerhetskommittén, prof Kjell Asplund. Jag har också pratat med behandlande lungläkare.
Fyra åtgärder utförda efter dessa diskussioner
- Avsluta studieläkemedel
- Uppdatering av den påbörjade SAE
- Särskild rapport till Läkemedelsverket med den fullständiga redovisningen av händelseförloppet.
- Säkerhetskommittén, under ledning av prof Kjell Asplund, kommer att särkilt bevaka denna typ av biverkningar. I nuläget finns det inget som tyder på att de utgör något säkerhetsproblem
Därefter kommer frågan om man behöver bryta koden. En första spontan reaktion är att detta är nödvändigt. Men tänker man ett varv till måste man ställa sig frågan: Skulle ett brytande av koden förändra något avseende handläggningen?
Därför ringde jag upp behandlande lungläkare och diskuterade frågan om brytande av koden skulle förändra behandlingen.Svaret på den frågan var: Nej, det skulle inte förändra behandlingen.
Det leder oss till slutsatsen att vi inte behöver bryta koden.
Allt sedan EFFECTS startade 20 oktober 2014 har vi brutit koden vid ett tillfälle. Det handlade om en pat som blev hypoman. Självklart sattes läkemedlet ut. Här ville psykiterna veta om det var placebo eller fluoxetin. Motiveringen var att om pat stod på fluoxetin, skulle man avvaktar utsättningen, om det var placebo, då skulle man sätta in litium. Den enda person som känner till utfallet av den avkodning är den PI vid det aktuella centret.
Rapport 3 från säkerhetskommittén
EFFECTS säkerhetskommitté, under ledning av prof em Kjell Asplund, har haft sitt tredje sammanträde. Man fann inget som ur säkerhetssynpunkt skulle hindra att studien fortsätter. Ej heller något som skulle kräva att vi måste modifiera protokollet. Se bild nedan.
Rapporteringen av biverkningar behöver förtydligas. Vi har en manual för vad och hur rapporteringen ska ske (se hemsidan). Säkerhetskommittén önskar att vi ska ange ICD-koder. Efter en diskussion med ordf i säkerhetskommittén har vi enats om att denna kodning kan ske på central nivå. Anledningen är tvåfaldig. Vi vill inte belasta center ytterligare med administration och på sådant sätt riskera läkte inkludering. Vi tror också att vi på detta sättet får en mer enhetlig kodning av biverkningarna.
Viktig säkerhetsuppdatering för EFFECTS
Firman som tillverkar EFFECTS studieläkemedel fluoxetin, Niche, har uppdaterat sin Summary of Product Characteristics (SPC). De anger nu att om metoprolol är insatt på indikationen hjärtsvikt så är fluoxetin kontraindicerat. Detta är en ny kontraindikation som inte fanns med i deras SPC tidigare.
EFFECTS styrgrupp har diskuterat detta på ett sammanträde den 7 december 2016. Efter det mötet har Chief Investigator rådgjort med säkerhetskommittén.
Styrgruppen anser att patienter som behandlas med metoprolol på indikationen hjärtsvikt faller inom ramen för exklusionskriteriet ”pågående behandling som har allvarlig interaktion med SSRI”.
Styrgruppen bedömer att denna interaktion kan vara kliniskt betydelsefull vid mer avancerad hjärtsvikt (NYHA Grad IIB – IV) och särskilt vid högre doser, och att man vid samtidig medicinering med metoprolol och fluoxetin bör vara vaksam på interaktionen och tidigt efter inklusion följa upp patienten med klinisk kontroll inklusive EKG.
Patienter med allvarlig hjärtsvikt där metoprolol är insatt på hjärtsviktsdiagnosen kan således inte inte inkluderas i EFFECTS. Det vi menar med allvarlig hjärtsvikt är NYHA IIIB och IV.
Klass III B får besvär när de går på plan mark och klarar inte att gå 200 meter. Grad IV är patienter som har svår hjärtsvikt med andfåddhet och trötthet redan i vila. Ökade symtom vid minsta aktivitet. Patienten är ofta bunden till säng eller stol.
Observera att metoprolol i sig alltså inte är kontraindicerat för deltagande i EFFECTS. Utan att det avser individer med grav hjärtsvikt. Underlaget för detta är en s.k. C1-interaktion och baseras på fallrapporter, och farmakologiska resonemang där litteraturen till större del omfattar andra SSRI-preparat än just fluoxetin.
Fluoxetin hämmar enzymet CYP2D6 som metaboliserar metoprolol. Detta kan leda till en ökning av plasmakoncentrationen av metoprolol vilket i sin tur kan ge bradykardi, AV-block och hypotension.
Definition av New York Heart Association (NYHA)
NYHA I
Organisk hjärtsjukdom utan symtom.
NYHA II
Lätt hjärtsvikt med andfåddhet och trötthet efter fysisk aktivitet av mer uttalad grad (t.ex. att springa, klättra eller tyngre kroppsarbete).
NYHA III
Medelsvår hjärtsvikt med andfåddhet och trötthet vid lätt till måttlig fysisk aktivitet, t.ex. promenad i lätt uppförsbacke eller av- och påklädning.
Denna grupp är relativt omfattande och lätta fall hänförs ibland till klass III A och svårare fall till klass III B. Klass III A klarar att gå mer än 200 m på plan mark utan besvär.
NYHA IV
Svår hjärtsvikt med andfåddhet och trötthet redan i vila. Ökade symtom vid minsta aktivitet. Patienten är ofta bunden till säng eller stol.