INTER-EFFECTS är en intervjustudie för att beskriva vilka faktorer som påverkar patienter att tacka ja eller nej till att delta i en randomiserad studie. Studien ska genomföras av doktorand Eva Isaksson och huvudhandledare är docent Erik Lundström.

Många forskningsstudier misslyckas med att hitta patienter. Studierna tar längre tid att genomföra och man tvingas ibland minska antalet patienter för att nå sitt mål. Detta kan leda till ökade kostnader och att studierna inte säkert kan svara på den fråga man studerar. Vi vill veta mer om varför patienter väljer att vara med i forskningsstudier.

Vi vill därför intervjua patienter som har accepterat eller har tackat nej till att vara med i EFFECTS. Vårt syfte med detta projekt är att förbättra den skriftliga- och muntliga patientinformationen och lära oss vilka faktorer som ligger bakom att patienterna väljer att delta i forskningsstudier.

Kanske kan en förbättrad information göra så att fler väljer att tacka ja till att vara med i forskningsstudier i framtiden?

Detta är en kvalitativ studie bestående av två delar

• En semi-strukturerad intervju med patienter som tackat ja till att deltaga i EFFECTS.
• En semi-strukturerad intervju med patienter som tackat nej till att deltaga i EFFECTS.

Semi-strukturerad metod innebär att vi börjar med öppna frågor sedan ställer vi mer riktade frågor ex: har det någon betydelse för dig att studieläkemedlet är ett antidepressivt läkemedel?

Patienter som tillfrågats om deltagande i EFFECTS-studien på Danderyds sjukhus kommer att 1-3 dagar efteråt att tillfrågas om de vill vara med på en intervju . Om patienten ger sitt godkännande genomförs intervjun vid ett för patienten lämpligt tillfälle. Vi beräknar att intervjun tar ca 1 timme.

Frågorna fokuseras kring varför /varför inte patienten har valt att delta. Vi kommer också att ställa frågor om vilken förståelse patienten har av konceptet kontrollerad randomiserad studie, uppfattning och förståelse kring varför vi randomiserar, rädsla för biverkningar, rädsla för att inte få en optimal behandling, oro för ökad belastning Ytterligare frågor vi vill belysa är om åsikter från patientens anhöriga påverkar beslutet. Vi vill också undersöka behovet av att få tid för att fundera, hur lång tid man behöver för att kunna fatta ett beslut.

Vi vill också undersöka om det har betydelse att vår studie är akademikerdriven det vill säga inte driven av läkemedelsindustrin.

Intervjuer kommer att göras tills mättnad uppstår vilket betyder att inget nytt framkommer i materialet. Vi uppskattar att det kommer röra sig om ca 15 individer.

Etikprövningsnämnden har gett sitt godkännande (Diarienummer 2017/1286-31/1, Datum 2017-08-09) och studien kommer att genomföras under hösten 2018.

Vi kommer att publicera resultaten i lämplig vetenskaplig tidskrift i form av kön, ålder, utbildningsnivå (mer eller mindre än 12 års utbildning) allvarlighetsgraden av den aktuella stroken (mätt med NIHSS-skalan). Resultaten kommer att presenteras avidentifierat och det kommer inte att vara möjligt att identifiera enskilda individer.

Den 28 mars fick vi vårt amendment 6 godkänt i etikprövningsnämnden, se skärmbild nedan. Har suddat telefonnummer till mig, då jag inte önskar att dessa uppgifter publikt.

Vad innebar amendment 6?

Det första var att vi talade om att två ytterligare center hade tillkommit. Dalens sjukhus och Lindesbergs lasarett. Därefter angav vi byte av PI vid två center.

Den större förändringen var uppdateringen av forskningsplanen till version 4.9. Denna version kommer att sändas ut till alla center i veckan, där vi ber er att byta ut det äldre protokollet och ersätta det med version 4.9.

Så här skrev vi i vårt brev till etikprövningsnämnden

Vårt primära utfallsmått är en ordinalskala som heter modified Rankin Scale (mRS). Skalan, som går från 0 (inga bortfall) till 6 (död), är det vanligaste utfallsmåttet vid stroke. Det vanligaste är att man gör mRS vid ett återbesök, men det går även att göra den via telefon eller enkät. Att göra undersökningar vi återbesök kan vara tidskrävande, framförallt om man har stora studier, och därför har våra kollegor i Edinburgh utvecklat en skala som heter simple modified Rankin Scale questionnaire (smRSq). Den består av fem frågor och kan utföras som enkät eller via telefon. smRSq är validerat på engelska men inte på svenska.

I vår forskningsplan har vi angivit att vi planerar att göra detta under 2013, se nedan. Men pga att vi har varit tvungen att fokusera oss på andra saker (iordningställande av randomiseringssystem, eCRF, inkludering av patienter i studien) har vi inte hunnit med att genomföra den planerade studien. Eftersom det gått flera år sedan vi ansökte, anser vi det vara viktigt att klargöra för etikprövningsnämnden var vi står i frågan.

Så här skrev vi i v 4.8 av forskningsplanen, sid 22. Ordalydelsen har varit oförändrad sedan den första ansökan, som godkändes 2013-09-30:

”Modified Rankin Scale (mRS) (based ordinal analysis to maximize power and to avoid problems including patients with an mRS > 2 prior to their stroke) at 6 months after randomization. Patient who die would be attributed a score of 6 for this analysis.

The mRS is an extremely simple, time efficient measure with well-studied reliability used to categorize level of functional outcome. It has been used extensively in large, multicentre stroke trials.
Any misclassification of patients into an inappropriate mRS category may reduce the power of the trial. To minimize misclassification and intermodality differences we will use the simple modified Rankin Scale questionnaire (smRSq) described by Bruno and colleagues. This has been delivered by both telephone and postal questionnaires and has been completed by patients and proxies (Bruno 2010, 2011) (Dennis 2012) (Lundström in early manuscript 2013).”

Det vi nu avser att göra är att undersöka om den enkät som vi sänder ut vid 6 och 12 månader ger likartade resultat jämför med en traditionell bedömning vid återbesök.

För patienten innebär det inget ytterligare belastning jämfört med hur vi gör nu. Redan idag svarar varje deltagare i studien på de 5 frågorna som ligger till grund för smRSq. Det som tillkommer är att ett antal läkare och sjuksköterskor ska göra en traditionell bedömning av mRS, vid 6-månaders-återbesöket.
All den information som krävs för att göra en vanlig mRS framkommer under det ordinarie återbesöket. Jag har personligen testat att göra detta vid några återbesök och det förlänger eller försvårar inte återbesöket för patienten.

Men eftersom den planerade jämförelsen mellan smRS och mRS ännu inte har blivit utförd, vill vi med detta amendment ansöka om genomföra sub-studien.
Sammantaget kommer det att beröra 65 individer.
Metodiken att göra en studie i en studie kallas på på engelska Study Within A Trial (SWAT) (Anon 2012). Vi avser att registrera denna studie i ett register som heter the Northern Ireland Hub for Trials Methodology.

Förändringarna i v 4.9 av forskningsplanen markerat med rött nedan

”Modified Rankin Scale (mRS) (van Swieten 1988) (based ordinal analysis to maximize power and to avoid problems including patients with an mRS > 2 prior to their stroke) at 6 months after randomization. Patient who die would be attributed a score of 6 for this analysis.

The mRS is an simple, time efficient measure with well-studied reliability used to categorize level of functional outcome. It has been used extensively in large, multicentre stroke trials.

Any misclassification of patients into an inappropriate mRS category may reduce the power of the trial. To minimize misclassification and intermodality differences we will use the simple modified Rankin Scale questionnaire (smRSq) described by Bruno and colleagues. This has been delivered by both telephone and postal questionnaires and has been completed by patients and proxies (Bruno 2010, 2011; Dennis 2012). The smRSq has been validated in English (Bruno 2010, 2011; Dennis 2012) but not in Swedish. We are planning to test the agreement of the Swedish small modified Rankin Scale questionnaire with face-to-face modified Rankin Scale. (Lundström manuscript synopsis 2017).

Synopsis of manuscript with preliminary title: Agreement of the Swedish small modified Rankin Scale questionnaire with face-to-face modified Rankin Scale

The smRSq is sends to patient by the Trial Manager Assistant (TMA) at 6- and 12 month post randomisation. If the patient do not answer, the TMA contact the patient by phone and remind them to send in the questionnaire. If they have difficult to answer for themselves TMA helps them fill in the form by phone.

Statistics
Number of patients
The primary aim of the study is to evaluate whether the mRs-score measured by the smRSq differs from a mRS-score measured by a clinician. It has been defined that one step or more disparity in the mRs-score is a significant difference. A study of similar character has never been performed before and due to the nature of the study, an initial study, the sample size is not formulated in the guise of power, risk level, or clinical difference. The number of patients participating in the study is therefore primarily chosen for clinical reasons, not statistical, and 60 patients will be included in the study. In order to compensate for included patients not valid for efficacy analysis it is planned to enrol up to 65 patients in the study in order to have 60 patients valid for efficacy analysis. The attrition rate is estimated to be about 6%.

Statistical methods and data management
Statistical comparisons in order to test differences between dependent observations will be made by use of pair-wise Student’s t-test for correlated means and statistical comparisons between two independent groups will be made by use of the Student’s t-test for uncorrelated means., after validation for normal distribution by use of the Shapiro Wilk test. The Pearson correlation coefficient will be used in order to test independence between variables. In addition to that descriptive statistics will be used to characterize the data. All analyses will be carried out by use of the SAS system (The SAS system for Windows 9.4., SAS Institute Inc, Cary, NC, USA.) and the 5% levels of significance will be considered. In the case of a statistically significant result the probability value (p-value) will be given. The results will be presented in a cross table. The proportion of full agreement will be given in percent and 95% Confidence Interval, as well as weighted and not weighted Kappa value.

Referenser

Anon. Education section – Studies Within A Trial (SWAT). Journal of Evidence-Based Medicine 2012; 5(1): 44-5

Bruno A, Shah N, Lin C, Close B, Hess D, Davis K, Baute V, Switzer J, Waller J, Nichols F. Improving modified Rankin scale assessment with a simplified questionnaire. Stroke. 2010;41:1048-1050

Bruno A, Akinwuntan AE, Lin C, Close B, Davis K, Baute V, Aryal T, Brooks D, Hess D,Switzer J, Nichols F. Simplified Modified Rankin Scale Questionnaire: Reproducibility Over the Telephone and Validation With Quality of Life. Stroke. 2011;42:2276-2279

Dennis M, Mead G, Doubal F, Graham C. Determining the modified Rankin score after stroke by postal and telephone questionnaires. Stroke 2012; 3:851-3 van Swieten JC, Koudstaal PJ, Visser MC, Schouten HJ, van Gijn J. Interobserver agreement for the assessment of handicap in stroke patients. Stroke. 1988 May;19(5):604-7

Nu finns en artikel om EFFECTS i tidskriften Neurologi i Sverige. Du kan även ladda ned artikeln som pdf-fil här om du vill lägga upp den på ditt egna intranät eller dela ut den till patienter, anhöriga och kollegor.

Onsdagen den 16 mars kommer vi att presentera EFFECTS på ett forskarmöte i Stockholms  Läns Landsting (SLL). Mötets syfte att är att skapa nätverk för kliniknära forskning för hela vårdkedjan inom SLL. EFFECTS kommer att vara representerade av bl.a. prof Per Wester (styrgruppen), Eva Isaksson, Nina Greilert och Erik Lundström. Vi kommer att ha en muntlig presentation och en posterutställning. Vår förhoppning är att vi skulle kunna öka antalet center inom SLL ytterligare.

Så här har har vi presenterat studien:

Beskrivning av klinisk studie (Description of clinical study)

Fluoxetin är en selektiv serotoninåterupptagshämmare (SSRI) som har använts som depressionsbehandling sedan 1988. Djurstudier har visat att fluoxetin påverkar hjärnans plasticitet positivt. I en mindre studie (n=118) återfick patienter med förlamning vid ischemisk stroke snabbare sin muskelkraft om de fått behandling med fluoxetin jämfört med placebo. Även funktionsförmågan förbättrades. Men studien var liten. Det är behövs data från stora välgjorda studier

Efficacy oF Fluoxetine – a randomisEd Controlled Trial in Stroke (EFFECTS) är en akademikerdriven randomiserad, kontrollerad studie där vi undersöker om en kapsel fluoxetin 20 mg om dagen i 6 månader efter akut stroke kan förbättra patientens funktionsförmåga jämfört med placebo. Behandlingen påbörjas inom 2-15 dagar efter strokeinsjuknandet och pågår under 6 månader. Patienterna följs under 12 månader.

Planen är att inkludera 1500 individer vid 30 center. Fram till dagens datum har EFFECTS inkluderat nästan 300 individer vid 28 center. Inom SLL finns följande sex center: Danderyd, KS (Solna och Huddinge), St Göran, Norrtälje, Rehabstation Stockholm, Stora Sköndal och Stockholms sjukhem.

Sista inkluderingen beräknas till mars 2019.

Med minst 1500 patienter har EFFECTS en 90 procentig statistisk styrka att påvisa en absolut förbättring med 5,6 procent av andelen patienter med mRS 0-2 vid 6 månader, från 27 procent till 32,6 procent.

EFFECTS stöttas av Vetenskapsrådet, Hjärt-lungfonden, Stroke-riksförbundet och Konung Gustaf V och Drottning Victorias Frimurarstiftelse. EFFECTS har en pragmatiskt design och enkel design. Endast kliniska undersökningar; inga blodprover eller extra radiologi krävs.

Vi samarbetar med två systerstudier med samma inklusions- och exklusionskriterier (Storbritannien och Australien/Nya Zealand) och kommer att inkludera all data i metaanalyser för att möjliggöra subgruppsanalyser.

Om resultaten i EFFECTS är positivt är det sannolikt att detta kommer att påverka strokevården i Sverige. Fluoxetin är billigt (50 kronor/månad) och har få och kända sidoeffekter.

Mer information finns på www.effects.se.

I det senaste månadsbrevet från Hjärt-lungfonden så uppmärksammas vår studie EFFECTS genom en intervju med Chief Investigator Erik Lundström. Bild nedan. Vi hoppas många nu uppmärksammar detta och skänker pengar. Hjärt-lungfonden har bidragit till EFFECTS.

Det går även att ladda ned brevet som pdf-fil genom att klicka här.

Vid varje förändring av betydelse i forskningsprotokollet måste man göra en tilläggsansökan till den forskningsetiska kommittén. EFFECTS har nu fått sitt tredje amendment godkänt 2015-11-30 och det har diarienummer 2015/2056-32.

Utöver att vi angav att ytterligare center har gått med i EFFECTS var de viktigaste förändringarna ett förtydligande av forskningsprotokollet, som nu är uppdaterat till version v.4.7.

Förtydligandet gäller bl.a. livskvalitet. I version 4.6, sid 39 står det:

”Self-reported quality of life will during the pilot phase, measured at baseline, 1 week, (patient or proxy), 4 weeks, 3 moths, 6 months, and at 12 months of follow up will be measured using the EuroQoL 5 Dimensions (EQ5D-5L) scale.

In the main phase, EQ5D will be measured at inclusion, at 6 and 12 months follow-up.”

Efter att ha fått en del frågor från deltagande center och våra monitorer vill vi förtydliga meningen om huvud-fasen. Först lite bakgrund. Vi har ett nära samarbete med vår systerstudie FOCUS i Edinburgh. FOCUS mäter EQ5D vid 6 och 12 månader centralt via en enkät som skickas hem till patienten. I denna uppföljning används bara frågedelen av EQ5D, inte VAS-termometern (sid 2 i EQ5D). Anledningen till detta är att ytterligare en frågeenkät – Stroke Impact Scale (SIS) – innehåller en VAS-termometer. Vi har varit rädda att patienterna skulle blanda samman de olika termometrarna. Samtidigt har vi varit angelägna om att kunna att poola data med FOCUS (Edinburgh). Det betyder att i de två centrala formulären är våra och Edinburghs data identiska, frågorna i EQ5D.

Samtidigt har vår ambition varit att  skärpa den hälsoekonomiska analys i Sverige. Därför har vi infört EQ5D vid inkluderingen samt vid det lokala återbesöket, vid 6 månader. Eftersom vi ville att det skulle vara möjligt att jämföra inkluderingen med 6-månaderskontrollen använde vi hela EQ5D-instrumentet, dvs de 5 frågorna inklusive + VAS-termometern vid:

a) Lokal mätning av hela EQ5D vid inkludering (det finns inte i Edinburgh)
b) Lokal mätning av hela EQ5D vid 6 månader (det finns inte i Edinburgh)

För att detta ska kunna bli helt klart har vi gjort vissa ändringar i 10.1 på sidan, sid 35 i forskningsprotokollet. Det som är markerat med kursiv stil  samt siffrorna är angivna för att markera vad som kommenteras under tabellen. Vi kommer att andra tidsintervaller till månader (efter 1 vecka, se rubrikraden markerat med rött). I stället för att skriva 4 weeks skriver vi 1 month osv. Siffrorna i tabellen samt färgmarkeringen kommer att tas bort i det publicerade protokollet.

Nedan följer kommentarer för tabell 10.1. enligt siffrorna 1 till 8:

1. Texten ”…at inclusion.” Läggs till Man skulle annars kunna tolka det som att man lägger till Baseline-data även vid 26 veckor. Vi tar bort krysset vid 12 månader eftersom vi inte samlar in detta vid 12 månader (undantaget EQ5D från centralt formulär, men det kommer längre ned i tabellen.)
2. Detta att vi ska faxa, tas bort, eftersom vi inte faxar in detta längre.
3. Samma sak vid punkt 3, ingen fax
4. Informationen i kommentar 4 och kommentar 5 läggs ihop till en rad,
5. Se punkt 4 ovan.
6. Här kommer vi inte att mäta EQ5D (vi tar bort det kursiverade EQ5D)
7. Ett kryss för mycket (kursivt, tas bort)
8. Observera att vi alltså möter EQ5D centralt vid 6 månader och 12 månader, se resonemanget ovan.

Det senaste protokollet kan laddas ned här och kommer att distribueras till alla center.

Erik Lundström
Chief Investigator EFFECTS